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衰老与DNA的损伤存在紧密的联系

2019-03-31 12:44:48

长久以来,我们认为机体的衰老与DNA的损伤存在紧密的联系。老年人体内会出现大量的DNA突变事件,同时很多老龄化的症状开始显现。根据小鼠模型,老年小鼠的DNA损伤能够引起基因组的不稳定,影响干细胞的再生能力,从而导致组织的老化与异常。

虽然DNA损伤与细胞老化的联系长久以来深入人心,但其中的分子机制并不清楚,尽管之前有很多研究集中在DNA损伤事件发生后引起的旁分泌效应(paracrine action)。由于DNA的损伤会引起炎症反应,来自美国宾夕法尼亚大学医学院的Serge Y. Fuchs课题组希望了解I型干扰素在此过程中是否发挥了作用。他们的研究结果发表在最近一期的《Cell Report》杂志上。

首先,作者构建了端粒酶特异性互作蛋白TRF1与核酸酶Fok1的融合载体并导入了细胞中,这一处理能够导致端粒酶所在染色体部位的DSB(double stand break,一类DNA损伤的形式)发生。结果显示,相较于对照处理(即导入失活后的核酸酶基因),该处理能够提高细胞IFN-beta的表达量。另外,当向细胞中加入IFN-beta的中和抗体后,能够减弱IRF-7的表达。这一实验结果说明DNA的损伤能够促进IFN-beta的表达,进而促进IRF-7的表达。

之后,作者利用另外一种可诱导的DSB模型(通过小分子药物:4-hydroxytamoxifen激活核酸酶活性从而在U2Osr细胞中产生DSB效应),并分析了IRF-3在此过程中的作用。他们发现,IRF-3的siRNA抑制能够减弱DSB引起的IFN信号以及IFN-beta的表达。在病毒感染中,IRF-3会发生大量的入核行为,然而,在DSB发生后,之后少量的IRF-3入核,并且集中在DSB位点附近。作者对IRF-3的入核信号调节机制做了深入的研究,他们发现,DSB激活后引起的ATM,以及IKKa/b能够促进IRF-3的入核,而其它信号如DNA-PK(促进IRF-3在核内的停留),Rnf8/Rnf168 泛素连接酶(修复DSB损伤),ATF2(调节IFN-beta的转录),STING,TBK1,MDA-5等均不影响IRF-3的入核。

在IFN-beta的产生方面,作者利用以上的诱导型DSB系统发现DSB损伤能够引发稳态的IFN-beta的表达提升,而且这一提升也受到ATM的控制。之后,他们从werner综合征,Hutchinson-Gilford progeria 综合征患者(均为基因突变引起的早老症)样本或端粒酶缺陷型小鼠(持续发生DSB事件)的样本中得到了相似的结果。

为了研究IFN-beta的产生对疾病的发生怎样的作用,作者利用werner综合征患者的成纤维细胞样本进行研究。当他们利用IFN-beta中和抗体对样本进行处理后,发现细胞从G0期进入了活跃的S期与G2/M期。作者利用中和抗体阻断了IFN-beta的活性或者敲低了IFN-R1的水平后发现细胞衰亡的比例显著降低。在端粒酶缺失型小鼠样本中的上述处理得到了相似的结果。以上实验结果表明IFN-beta能够抑制细胞的分裂,促进细胞的衰亡。

之后,作者发现IFN-beta能够导致小鼠肠道上皮组织的干细胞增殖异常,出现衰老或凋亡的状态,而这一效应能够通过阻断IFN-R1而缓解。

接下来,作者希望研究IFN-beta引起细胞凋亡或衰老的具体工作机制。作者通过实验发现内源性的IFN-beta能够扩大DNA损伤的效应,而这一效应能够通过阻断IFN-R1而得到抑制。这一结果说明DNA损伤产生的IFN-beta能够以反馈形式促进DNA的进一步损伤发生。

最后,作者通过体内实验验证了IFN-beta的信号能够导致小鼠生殖细胞与干细胞的衰亡,并且导致小鼠的早衰,早死表型。

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